死亡病例在全世界男性、女性中分别排名第4位及第3位,具有发病率高

结直肠癌
新发病例在全世界男性、女性中分别排名第3位及第2位,死亡病例在全世界男性、女性中分别排名第4位及第3位。我国结直肠癌的发病率居于男性第4位,女性第3位,死亡率居于男性第5位,女性第4位。

原标题:从三线到一线,西妥昔单抗如何奠定在结直肠癌治疗中的地位?

结直肠癌早期诊断率低,大多数患者在发现时已处于中晚期,化疗成为转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗手段。然而,传统化疗药物毒副作用大、耐受性差,预后不尽理想。

作者:因果

近年来,分子靶向治疗因其具有靶点明确、特异性强、安全性高、毒副作用小等特点,成为晚期结直肠癌综合治疗的研究热点。

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今天我们要谈论的,就是著名的分子靶向药物西妥昔单抗(Cetuximab)一线治疗结直肠癌的故事。

结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一,具有发病率高,病死率高,治愈率低等特点[1]。Chin
J Cancer
Res2018年公布的一项数据显示我国结直肠癌发病率居于男性第4位,女性第3位,死亡率居于男性第5位,女性第4位[2]。

提及目前全球最畅销的癌症药物,西妥昔单抗无疑是其中耀眼的一颗明星,它于2004年2月获美国FDA批准用于晚期结直肠癌,并于2006年登陆中国,中文商品名为爱必妥。

结直肠癌早期诊断率低,大多数患者在发现时已处于中晚期,化疗成为转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗手段。但传统化疗药物毒副作用大、耐受性差,预后不尽理想[3]。

西妥昔单抗首先在结直肠癌二线治疗中取得突破,随即进军一线。CRYSTAL研究奠定了肠癌患者一线应用西妥昔单抗的地位,该研究发现
RAS 基因野生型患者可以通过西妥昔单抗治疗提高8.2个月的总生存期。

近年来,分子靶向治疗因其具有靶点明确、特异性强、安全性高、毒副作用小等特点,成为晚期肿瘤综合治疗的研究热点。

在CRYSTAL的研究中,1:1平均分配599名患者接受西妥昔单抗+FOLFIRI联合治疗,599名患者仅接受了FOLFIRI治疗。其中,FOLFIRI指的是伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙三药联合化疗方案。

EGFR过表达与结肠癌发生密切相关

一起来看研究结果:

表皮生长因子受体(EFGR)具有酪氨酸激酶(TK)活性,当它与表皮生长因子结合后可以启动细胞核内有关基因的表达,促进组织细胞的分裂、增殖。

1.无进展生存期:

目前,在多种肿瘤组织中已经检测到EGFR的过表达,且与胃结肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的预后存在相关性[4-5]。研究[6-7]显示,EGFR表达量的增高,往往与较晚的肿瘤分期、较差的预后以及化疗耐受相关。

所有入组人群中,西妥昔单抗+FOLFIRI联合组的中位PFS为8.9个月,FOLFIRI组为8.0个月,联合组疾病进展和死亡风险降低15%。简单的说,如果用传统方案,在8.0个月时,有一半的患者肿瘤进展了,而采用新方案,直到8.9个月的时候才有一半患者肿瘤出现进展,新方案相比传统方案多管用了0.9个月,这个差距可以忽略不计。

因此,抗EGFR的疗效在临床应用中值得期待,尤其在晚期结直肠癌(ACRC)患者中,由于EGFR过表达在这类肿瘤细胞中更为明显[8],预示着更好的临床获益。

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EGFR单克隆抗体—西妥昔单抗(cetuximab)作用于表皮生长因子受体(EFGR)的单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab)是目前研究最为广泛的靶向药物之一,其疗效在多种肿瘤治疗中得到肯定[9]。

图1 CRYSTAL研究中所有入组人群的无进展生存期

西妥昔单抗,英文商品名ERBITUX,中文商品名为爱必妥,为Imclone公司与BMS联合开发。2003年12月首次在瑞士上市,是第一个上市的靶向单克隆抗体。

2.总生存期:

美国食品与药品监督管理局(FDA)在2004年首次批准西妥昔单抗治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者[10];2006年该药登陆中国;大约有40%的转移性结直肠癌病人具有KRAS基因突变,这些患者对西妥昔单抗治疗无反应,2009年,FDA更新西妥昔单抗的推荐。

所有入组人群中,联合组的中位OS为19.9个月,FOLFIRI组为18.6个月。简单的说,如果用传统方案,在18.6个月时,有一半的患者死亡了,而采用新方案,到19.9个月的时候一半患者死亡,新方案相比传统方案多管用了1.3个月,这个差距也可以忽略不计。

目前在全球范围内爱必妥获批的适应症有:转移性头颈部癌,非转移性头颈部癌,转移性结直肠癌,非小细胞肺癌等。

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在国内批准的适应症为:爱必妥单用或与伊立替康联用于表皮生长因子受体(EGFR)过度表达的,对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性结直肠癌的治疗。

图2 CRYSTAL研究中所有入组人群的总生存期

西妥昔单抗与RAS状态

3.RAS野生型亚组人群中,联合组的中位PFS为9.9个月,FOLFIRI组为8.7个月;

KRAS基因突变是最常见的大肠癌相关基因改变之一。当KRAS基因呈突变状态时,RAS蛋白持续活化,即使阻断上游EGFR也无法调控下游事件的发生,因此肿瘤会持续生长、增殖甚至转移。

联合组中位OS为24.9个月,FOLFIRI组为21.0个月。也就是说,传统方案使用到8.7个月时,有一半的RAS野生型患者肿瘤进展了,到21.0个月的时候,有一半的RAS野生型患者死亡;而采用新方案,直到9.9个月的时候才有一半患者肿瘤出现进展,到24.9个月的时候,有一半的RAS野生型患者死亡。生存时间提高的幅度就比较明显了。

2008年ASCO会议上,KRAS基因突变的研究是大肠癌领域的研究热点[10]。

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Bokemeyer等[11]报告的随机Ⅱ期OPUS试验回顾性分析,探讨西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗中KRAS基因突变与疗效的关系。该研究显示对KRAS野生型患者一线西妥昔单抗联合FOLFOX治疗能获得良好的疗效,而KRAS突变型患者加用西妥昔单抗未见疗效获益。

图3 CRYSTAL研究中RAS野生型亚组人群的无进展生存期

Van
Cutsem等[12]对已完成的CRYSTAL研究进行了深入的回顾性分析,探讨西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗中KRAS基因突变型与疗效的关系。发现对野生型患者一线西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗获得了良好的疗效,疾病进展危险度下降32%。

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上述临床研究表明西妥昔单抗只能从KRAS野生型ACRC患者中获益,而对于KRAS突变的患者无效。因此KRAS基因状态检测有助于确定西妥昔单抗的疗效,KRAS是第一个可以预测ACRC患者将从靶向治疗药物西妥昔单抗中获益的生物标记物,为个体化治疗方案的确定提供理论依据。

图4 CRYSTAL研究中RAS野生型亚组人群的总生存期

2009年NCCN结直肠癌指南中建议KRAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗可以选择西妥昔单抗联合化疗[10]。

此外,另一项AIO二期临床研究比较了西妥昔单抗+XELIRI(卡培他滨、伊立替康)方案与西妥昔单抗+XELOX(卡培他滨、奥沙利铂)方案一线治疗晚期结直肠癌的疗效,结论为这两种方案对晚期结直肠癌均有效且可耐受,这些研究再次印证了西妥昔单抗的地位:

西妥昔单抗的抗肿瘤机制

KRAS野生型晚期结直肠癌患者可以从西妥昔单抗治疗中获益,而对于KRAS突变的患者没有收益。

西妥昔单抗是一种靶向EGFR细胞外区域的IgG1型人/鼠嵌合单克隆抗体,能够在多个层面、多个通道上发挥抗肿瘤作用,它的抗肿瘤作用可以体现在以下三个方面:

因此,KRAS基因状态检测有助于确定西妥昔单抗的疗效,成为第一个预测结直肠癌靶向治疗效果的生物标记物,为个体化治疗方案的确定提供理论依据。

①西妥昔单抗可与表达于多种癌细胞表面的EGFR相关结构域特异性结合,竞争性阻断相应的配体,通过抑制TK对与EGFR的结合阻断细胞内信号传导通路,减少基质金属蛋白酶[13-14]
(MMP)和血管内皮生长因子(VEGF)的产生,从而抑制癌细胞的增殖,诱导癌细胞的凋亡,发挥抗肿瘤作用。

以上就是小编给大家讲述的西妥昔单抗一线治疗结直肠癌的故事,希望对读者们有帮助。

②西妥昔单抗的人源化成分可与效应细胞如NK细胞的Fc片段受体相结合,通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)作用杀伤肿瘤细胞。

衷心希望这个世界没有癌症的痛苦与恐慌,如果无法避免,希望那些不幸者们可以正确用药,科学治疗。不要绝望,不要哭泣,癌度将一直与您同在。

③在基因水平上,西妥昔单抗可以下调缺氧因子1-α和Bcl2原癌基因,活化自噬基因Beclin1与hVps34,从而诱导肿瘤细胞自吞噬[15]。

参考文献:

转移性结直肠癌治疗中的地位转变

  1. van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and
    chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer[J].
    N Engl J Med, 2009,360:1408-1417.

  2. Heinemann V,Fischer von Weikersthal L,Vehling KU,et al.Randomized
    trial comparing cetuximab plus XELIRI versus cetuximab plus XELOX as
    first line treatment of patients with metastatic colorectal cancer : a
    study of the german AIO CRC study group[J]. J Clin Oncol,2008, 26 :
    a 4033.

如今西妥昔单抗已从晚期转移性结直肠癌患者三线治疗药物跃升成为一线治疗药物。随着研究的深入,西妥昔单抗在ACRC患者的治疗中发挥者越来越重要的作用。

三线治疗

证实西妥昔单抗三线治疗mCRC的临床研究有NCICCO.17[16],BOND[17]等。NCICCO.17研究的主要目的是探讨西妥昔单抗对化疗失败而不再接受化疗的晚期大肠癌患者的疗效。

通过572例多重化疗(氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂)失败的患者给予西妥昔单抗或最佳支持治疗(BSC),结果发现西妥昔单抗治疗组的3个月和6个月无病进展率分别为41%、15%,而BSC组为24%、3%。两组OS分别为6.1个月和4.6个月(P<0.005),证实西妥昔单抗与最佳支持治疗相比可延长患者的生存期,并能够延缓生活质量的恶化,表现在延缓整体状况和躯体功能的恶化,并且在改善症状上均表现出较为明显的优势[12],凸显了西妥昔单抗在三线治疗中的作用。

二线治疗

西妥昔单抗可以改善伊立替康的耐药性,并取得了很好的临床疗效。2004年西妥昔单抗在美国和欧洲被批准用于晚期结直肠癌的二线治疗。

西妥昔单抗联合伊立替康方案是伊立替康治疗失败的mCRC标准二线治疗,此研究包括欧洲BOND研究、MABEL研究、拉丁美洲LABEL研究和澳大利亚ELSIE研究[18],所有患者均进行了EGFR检测且伊立替康治疗失败。

结果显示不同人群有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)均相似,表明西妥昔单抗提高了RR和PFS。从而巩固了西妥昔单抗二线治疗mCRC的地位。

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